Arhireev.ru

Какой антибиотик нарушает синтез клеточной стенки

Антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий

Важная особенность бактериальной клетки, отличающая ее от клеток млекопитающих, – прочная клеточная стенка, окружающая цитоплазматическую мембрану. Эта стенка предохраняет бактериальную клетку от действия осмотического давления, которое в ней приблизительно на 20 атм выше, чем в жидкостях макроорганизма. Прочность клеточной стенке придают пептидогликаны, соединенные ковалентными связями. У грамположительных бактерий стенка имеет толщину 20-80 нм и представляет собой единственную структуру снаружи от цитоплазматической мембраны, у грамотрицательных бактерий она намного тоньше (1 нм) и покрыта наружной мембраной.

Препараты, нарушающие какое-либо звено синтеза пептидогликанов, их транспорт из клетки и образование пептидных мостиков между их молекулами, подавляют рост бактерий и в большинстве случаев вызывают их гибель.

Молекула пептидогликана состоит из:

Тест на знание английского языка Проверь свой уровень за 10 минут, и получи бесплатные рекомендации по 4 пунктам:

    Аудирование Грамматика Речь Письмо

– остова из двух чередующихся моносахаридов – N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты;

– боковых пептидов (обычно из 4 аминокислотных остатков);

– пептидных мостиков, перекрестно связывающих боковые пептиды.

Пептидогликаны синтезируются из субъединиц (дисахарид плюс боковой пептид), которые образуются в цитоплазме, а затем транспортируются через цитоплазматическую мембрану на поверхность клетки. В ходе последующего образования пептидных мостиков происходит отщепление концевой аминокислоты боковых пептидов.

Антибактериальные препараты подавляют синтез клеточной стенки несколькими способами.

Ø Циклический полипептидный антибиотик бацитрацин подавляет активацию липидных переносчиков, обеспечивающих транспортировку водорастворимых субъединиц пептидогликанов через мембрану. Субъединицы накапливаются в цитоплазме, и синтез пептидогликанов прекращается.

Узнай стоимость написания работы Получите ответ в течении 5 минут . Скидка на первый заказ 100 рублей!

Ø Высокомолекулярные гликопептиды ванкомицин и тейкопланин связываются с концевыми аминокислотными остатками (D-аланил-D-аланин) боковых пептидов, когда субъединицы находятся уже на поверхности цитоплазматической мембраны, но еще соединены с липидными переносчиками.

Ø Гликопептидные антибиотики создают стерические препятствия объединению субъединиц в макромолекулу пептидогликана.

Ø Бета-лактамные антибиотики – пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы, содержащие четырехчленное бета-лактамное кольцо, препятствуют образованию пептидных мостиков и объединению пептидогликанов в единую структуру. Реакцию образования связи между аминокислотными остатками пептидных мостиков и предпоследним остатком D-аланина боковых пептидов (транспептидирование) катализирует фермент транспептидаза, а необходимая для этого энергия выделяется при отщеплении конечных D-аланиновых остатков боковых пептидов. Бета-лактамные антибиотики, обладающие пространственным сходством с субстратом реакции D-аланил-D-аланином, образуют ковалентную ацильную связь с активным центром транспептидазы и необратимо ингибируют ее. Поэтому транспептидазы и подобные им ферменты, участвующие в транспептидировании, называют также пенициллинсвязывающими белками.

Почти все антибиотики, подавляющие синтез клеточной стенки бактерий, бактерицидны – они вызывают гибель бактерий в результате осмотического лизиса. В присутствии таких антибиотиков аутолиз клеточной стенки не уравновешивается процессами восстановления, и стенка разрушается эндогенными пептидогликангидролазами

Лекции по Фармакологии 2 (стр. 11 из 30)

· Создание высоких концентраций в очаге инфекции( например внутри клетки или костной ткани это трудно достигаемо)

· Отсутствие или низкий уровень токсичности антибиотика или продуктов его метаболизма на макроорганизм

· Хорошая растворимость в воде и высокая стабильность при хранении в обычных условиях.

Классифицироваться могут по различным признакам.

Классификация антибиотиков по механизму действия.

1. антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки микроорганизмов.

· β – лактамные антибиотики( пенициллин, карбопенемы, монобактамы, цефалоспорины)

механизм действия всей этой группы( β – лактамных средств): нарушается синтез клеточной стенки на самых поздних его этапах – образования поперечных сшивок, которые придают прочность. Клеточная стенка у Гр- и Гр+ отличается. У Гр+ клеточная стенка состоит из цепей пептидогликанов, которые сшиты цепочкой из 5 аминокислотных остатков глицина( пентаглициновая цепочка). Связь осуществляют ферменты – транспептидаза или карбоксипептидаза, которые обеспечивают связывание пентаглициновой цепочки с участком пептидогликана. β – лактамы по структуре похожи на участок D – ала – D – ала, поэтому транспептидаза взаимодействует не с этим участком, а с β – лактамным кольцом антибиотика, что выключает этот фермент из работы, сшивка не происходит. То есть β – лактамные антибиотики являются конкурентными антагонистами транспептидаз. Транспептидазы по – другому называют пенициллинсвязывающими белками. Таких пенициллинсвязывающих белков может быть от 1 до 9. наиболее важны ПСБ 1, 2, 3 типов. Основная масса β – лактамов может взаимодействовать с ПСБ 1 и 2 типов. Не действуют на человека. Могут нарушать синтез адгезинов( белков, покрывающих микробной клетки на микроорганизме). А не фиксирующиеся клетки делиться не могут.

Читать еще:  Какие антибиотики при ларингите у взрослых

Особенности действия группы:

· оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, так как бактерии без клеточной оболочки не жизнеспособны

· эти антибиотики действуют преимущественно на делящиеся клетки

· преимущественное влияние особенно природных пенициллинов на Гр+ флору, что связано с особенностями строения клеточной оболочки( у Гр- тонкая муреиновая оболочка, но есть толстый фосфолипидный слой, выполняющий барьерную функцию и мешающий проникновению антибиотиков к цитоплазматической мембране). В фосфолипидном слое есть поры, через которые могут проникать антибиотики. Полусинтетические пенициллины( ампицилин, амоксицилин) являются более водорастворимыми, чем природные, поэтому способны проникать через поры в фосфолипидном слое Гр- бактерий и достигать ПСБ. Это расширяет их спектр действия).

· Возможна комбинация внутри группы( у β – лактамных пенициллинов). :* пенициллины, устойчивые к β – лактамазе и неустойчивые. β – лактамаза – фермент, который способен разрушать β – лактамное кольцо, лишая антибиотик активности. Ее продуцируют многие микроорганизмы – стафилококки, которые устойчивы к действию пенициллина.

2. антибиотики, нарушающие проводимость цитоплазматической мембраны( более опасны для макроорганизма):

:* полиеновые антибиотики( в основном противогрибковые) в своей структуре содержат двойные связи, с помощью которых они взаимодействуют со стеролами, которые входят в состав цитоплазматической мембраны и нарушают ее проводимость.

Причина избирательности действия на грибки: в состав цитоплазматической мембраны грибков входит в основном эргостерол( у человеческих клеток основной стерол – холестерин). Препарат будет действовать в меньшей степени на человеческие клетки, из – за разности структур. Тем не менее эти препараты могут повреждать эритроциты.

:* полимиксины – в основном резервные антибиотики, действуют преимущественно на Гр- флору: синегнойная, кишечная палочки, гемофильная, сальмонеллезная. Являются катионными детергентами, взаимодействуют с анионами фосфолипидной мембраны и нарушают ее проницаемость.

Особенности действия группы

· бактерицидный тип действия

· действуют и на делящиеся, и на покоящиеся клетки

· высокая токсичность из – за универсальности строения цитоплазматических мембран. Для полиеновых – это нефротоксичность, анемия, неврологические расстройства. Для полимиксинов – это нефротоксичность, нейротоксичность, нервно – мышечная блокада, нарушения электролитного обмена( гипокалиемия, гипокальциемия).

3. антибиотики, нарушающие синтез белка

Этот механизм действия характерен для антибиотиков, способных проникать через клеточную стенку бактерий. Рибосомы человека состоят из 40S и 60S субъединиц, микроорганизмов из 50S и 30S.

Вся эта группа подразделяется на две подгруппы:

1. антибиотики, влияющие на малую 30S субъединицу – тетрациклины, аминогликозиды( нарушают трансляцию)

2. влияющие на 50S субъединицу – левомицетины, макролиды( нарушают процессы транспептидации и транслокации).

Антибиотики, влияющие на 30 S субъединицу рибосом.

Является высокополярным, то есть вводятся только парентерально. Плохо проникают в клетки, то есть не влияют на внутриклеточные организмы. Выводятся в неизменном виде.

Влияют в основном на синтез белка. Аминогликозиды проникают через клеточную стенку микроорганизмов через порины. Далее через цитоплазматическую мембрану они проникают с помощью специфических белков – переносчиков. Этот процесс зависит от уровня аэробной продукции, то есть процесс энергозависимый. Поэтому аминогликозиды не будут эффективны в отношении анаэробов.

Аминогликозиды в клетке связываются с 30S субъединицей рибосом, нарушают ее конфигурацию, в результате чего нарушается процесс считывания кода мРНК, то есть нарушается узнавание «кодона – антикодона». В результате синтезируются так называемые дефектные микробные белки, как ферментные, так и структурные. Нарушается структура и проницаемость цитоплазматической мембраны. В результате аминогликозиды оказывают бактерицидное действие.

Бактерицидное действие обеспечивается тем, что препараты нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны и нарушают синтез белка на ранних его этапах.

β – лактамные антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, будут усиливать действие аминогликозидов, так как облегчают их проникновение в клетку.

Левомицетин наоборот блокирует транспортные системы, с помощью которых аминогликозиды проникают в клетку, уменьшая активность гликозидов.

Механизм действия связан с тем, что они, связываясь с 30S субъединицей нарушают процесс присоединения тРНК к аминоацильному участку рибосом. В результате приостанавливает процесс удлинения полипептидной цепи.

Читать еще:  Какие антибиотики колят после кесарева

Тип действия – бактериостатический.

Кроме того тетрациклины могут связывать двухвалентные ионы( то есть могут быть хелаторами) – Mg, Ca, в результате чего выводят их из обмена, нарушая работу целого ряда ферментов. Этот эффект оказывает неблагоприятный эффект на макроорганизм.

Антибиотики, влияющие на 50S субъединицу рибосом.

Блокирует процесс переноса растущей полипептидной цепи с участка Р( пептидильный) на участок А( аминоацильный). Это делает фермент – пептидилтрансферраза.

Тип действия – бактериостатический.

Блокируют фермент транслоказу, который осуществляет перенос полипептидной цепи с аминоацильного участка на пептидильный.

Тип действия – бактериостатический.

Механизм воздействия на 50S субъединицу точно неизвестен. Но тоже нарушает синтез белка.

Особенности действия препаратов этой группы.

1. тип действия бактериостатический, за исключением аминогликозидов

2. преимущественное влияние на делящиеся клетки

3. преимущественно широкий спектр действия, так как синтез белка универсален

4. достаточно токсичны.

Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.

Механизм действия связан с блокадой ДНК – зависимой – РНК – полимеразы, то есть этот препарат нарушает синтез РНК.

Тип действия – в основном бактерицидный, но на некоторые микроорганизмы – бактериостатический.

Спектр действия широкий, но наиболее чувствительны лепры, гемофильная палочка, микобактерии туберкулеза.

Фторхинолоны( системные хинолоны).

Ципрофлоксацин( обладает самой хорошей фармакокинетикой).

Эти препараты хинолоны третьего поколения, так как первые два поколения предназначались для лечения мочеполовых инфекций( называются уроантисептики).

Строго говоря не являются антибиотиками, так как получены синтетическим путем. Обладают очень широким спектром действия, широко применяются.

Обладают уникальным механизмом действия, а именно: ингибируют ДНК – гиразу( топоизомеразу 2).

Важной особенностью является то, что ДНК – гираза у бактерий принципиально( по структуре, количеству субъединиц, функциям) отличается от ДНК – гиразы эукариот( клетки человека и грибов). Это объясняет высокую избирательность действия фторхинолонов на микроорганизмы и отсутствие их влияния на грибы.

Тип действия – бактерицидный. То есть должны применяться при неэффективности других антибиотиков( являются антибиотиками резерва).

1. бактерицидное действие. На быстроделящиеся клетки эффект проявляется через несколько часов, на медленно делящиеся через 1 – 2 суток.

2. ультраширокий спектр действия( не действует на грибы, вирусы, простейшие, некоторые стафилококки, трепонему)

3. низкая токсичность( но могут быть аллергии).

Антибиотики, действующие на клеточную стенку бактерий.

Пенициллины, цефалоспорины и другие лактамы, а также гликопептиды, фосфомицин, бацитрацин селективно ингибируют различные этапы построения пептидогликана – полимера, образующего ригидный слой клеточной стенки и придающего микроорганизмам постоянную форму. Прочность клеточной стенки обусловлена перекрестными связями (сшивками) между цепочками пептидогликана.

В целом пептидогликан имеет общую организацию со структурой различных бактерий с небольшими различиями между грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. У грамотрицательных бактерий слой пептидогликана достаточно тонкий, с непрочными связями. Клеточная стенка граммположительных микроорганизмов отличается толстым слоем пептидогликана, слои которого плотно связаны межпептидными мостиками. Кроме того, у граммположительных микроорганизмов в клеточной стенке дополнительно содержатся тейхоевые и техуроновые кислоты, а граммотрицательные бактерии имеют наружную мембрану.

Лактамы.

Лактамы действуют в основном как ингибиторы синтеза клеточной стенки, блокируя действие транспептидаз (пенициллиносвязывающих белков – ПСБ), которые участвуют в сборке бактериальной клеточной стенки. Вид и количествопенициллиносвязывающих белков ПСБ значительно варьируют у различных видов микроорганизмов, пенициллиносвязывающих белков а представители лактамов, в свою очередь, различаются по степени сродства к ним. Это и обусловливает пенициллиносвязывающих белков различие лактамов по активности в отношении различных микроорганизмов.

Нарушение синтеза клеточной стенки под действием лактамов объясняет подавление роста бактерий, а бактерицидный эффект обусловлен непрямыми механизмами (в основном, активацией мембран-ассоциированных аутолитических ферментов, разрушающих клетку). У некоторых бактерий наблюдается недостаток аутолитических ферментов, что приводит только к подавлению их роста под действием лактамов. В целом следует отметить, что лактамы активны только в отношении интенсивно делящихся бактерий.

Менее значимым механизмом действия лактамов является подавление бактериальных эндопептидаз и гликозидаз – ферментов, участвующих в бактериальном росте. Кроме того, было показано, что лактамы способны ингибировать синтез РНК у некоторых микроорганизмов, вызывая их гибель без лизиса клетки, однако значимость этого явления еще не изучена.

Гликопептиды.

Гликопептиды блокируют поздние стадии синтеза клеточной стенки. Они нарушают деятельность трансгликозилаз (ферментов, участвующих в образовании новой цепочки пептидогликана) и транспептидаз (ферментов, катализирующих образование сшивок между цепочками пептидогликана). Это приводит к нарушению организации (полимеризации) пептидогликана.

Читать еще:  Какие антибиотики можно давать детям при кашле

Антимикробные препараты, нарушающие синтез белка.

Синтез белка у прокариотических и эукариотических клеток сходен. Этот процесс происходит на рибосомах, состоящих из двух различных субъединиц, каждая из которых имеет в своем составе рибосомную РНК (рРНК) и многочисленные протеины. Однако бактериальные рибосомы отличаются по содержанию протеинов и рРНК: 70S-бактериальная рибосома состоит из 30S и 50S субъединиц, а 80S-эукариотическая рибосома состоит из 40S и 60S субъединиц.

S субъединица бактериальной рибосомы связывает информационную РНК (иРНК) и инициирует процесс синтеза белка, а 50S субъединица связывает аминоацил-тРНК, катализирует образование пептидного мостика и контролирует процесс удлинения полипептидной цепочки.

К используемым в клинической практике антимикробным препаратам, нарушающим синтез белков, относятся хлорамфеникол,тетрациклины, макролиды, линкосамиды, кетолиды, аминогликозиды, фузидиевая кислота, оксазолидиноны.

Аминогликозиды.

Аминогликозиды избирательно нарушают синтез бактериального белка, так как связываются с 30S субъединицей рибосом, отсутствующей у эукариотических клеток.

В связи с высокой полярностью аминогликозиды не способны диффундировать через мембрану и поэтому нуждаются в специальных механизмах транспортировки. Их прохождение через наружную мембрану грамотрицательных бактерий не требует затрат энергии и улучшается при одновременном назначении антимикробных препаратов, подавляющих синтез клеточной стенки (лактамы, гликопептиды). Напротив, их перенос через цитоплазматическую (внутреннюю) мембрану является энергозависимым процессом и зависит от транспорта электронов: чем выше трансмембранный электрический потенциал, тем больше антимикробный эффект аминогликозидов. В анаэробных условиях трансмембранный электрический потенциал уменьшается, что объясняет наблюдаемое снижение антимикробной активности аминогликозидов в отношении анаэробов.

Ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов

Приведенная ниже классификация антибиотических веществ по механизму действия в целом соответствует мнению большинства специалистов в этой области, однако в отдельных случаях она не лишена элемента условности. Так, например, представитель ß-лактамных антибиотиков полусинтетический пенициллин мециллинам, помимо действия на синтез пептидогликана клеточной стенки, по некоторым данным, нарушает и целостность внешней мембраны у грамотрицательных бактерий. Более детальная дифференциация антибиотиков по механизму действия может быть представлена для каждой группы антибиотиков и рассматривается ниже при их описании.

Специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов

  • Беталактамные антибиотики — пенициллины и цефалоспорины.
  • Циклосерин.
  • Антибиотики группы ванкомицина.

Антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран

Антибиотики, подавляющие синтез белка на уровне рибосом

  • Хлорамфеникол (левомицетин).
  • Макролиды (эритромицин, олеандомицин).
  • Линкомицин.
  • Фузидин.
  • Тетрациклины.
  • Аминогликозиды.

Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы

Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы

  • Акгиномицины.
  • Антибиотики группы ауреоловой кислоты.

Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы

  • Митомицин С.
  • Антрациклины.
  • Стрептонигрин (брунеомицин).
  • Блеомицины.

Для некоторых антибиотиков (новобиоцин, гризеофульвин) конкретные механизмы действия недостаточно выяснены. Так, новобиоцин оказывает тормозящее действие на синтез клеточной стенки бактерий и нарушает метаболизм нуклеиновых кислот. Гризеофульвин вызывает морфологические изменения клеточной стенки грибов и нарушает синтез нуклеиновых кислот. Однако первичные мишени антимикробного действия новобиоцина и гризеофульвина не установлены.

Основу клеточной стенки бактерий составляет специфический и сложный гетерополимер — пептидогликан (мукопептид, муреин). Пептидогликан свойствен лишь микроорганизмам и представляет собой гигантскую молекулу, охватывающую жесткой сетью всю клетку. Защитный слой пептидогликана располагается над цитоплазматической (внутренней) мембраной микробной клетки. У грамотрицательных бактерий над пептидогликаном находится липополисахаридная внешняя мембрана.

Многие антибиотики — природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин и др.— являются селективными ингибиторами синтеза мукопептидов клеточной стенки бактерий, находящихся в стадии размножения. Мишенями действия пенициллинов являются энзимы клеточной стенки микроорганизмов. Связывание энзимов с антибиотиком сопровождается образованием брешей в мукопептидной оболочке, через которые поступают в клетку молекулы антибиотика. Поврежденные мукопептиды разрушаются аутолитическими ферментами, что приводит к образованию протопластов — клеток, лишенных оболочек, или сферопластов — клеток с дефектной оболочкой.

Один из энзимов — эндопептидаза — обладает трансферазной активностью (идентичен транспептидазе, впервые описанной как мишень действия пенициллина); другой специфический энзим — гликозидаза, участвующий в синтезе полисахаридных цепей клеточной стенки. При взаимодействии пенициллина с его мишенями происходит расщепление беталактамного кольца и образование комплекса пенициллоил — фермент.


«Рациональная антибиотикотерапия»,
С.М.Навашин, И.П.Фомина

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector